Marcadores Bioquímicos Do Risco Cardiovascular Aumentado

Marcadores Bioquímicos do Risco Cardiovascular:

Uma Visão Metabólica e Integrativa

Data: 01 de junho de 2025

Resumo

Dr. João Ricardo M. Gonçalves

Diretor Laboratório João Paulo

As doenças cardiovasculares (DCV) persistem como a principal causa de

morbimortalidade em escala global, demandando estratégias diagnósticas e preventivas progressivamente mais refinadas e personalizadas. Este artigo técnico propõe-se a fornecer uma visão metabólica aprofundada e integrativa sobre os

mecanismos fisiopatológicos da aterosclerose e seus desfechos agudos, seguida pela discussão dos marcadores bioquímicos que espelham estas complexas vias. Inicialmente, detalharemos a fisiopatologia da aterosclerose, com ênfase nos processos bioquímicos e no papel dos produtos finais de glicação avançada (AGEs), e os mecanismos bioquímicos do infarto agudo do miocárdio (IAM) e do acidente vascular cerebral (AVC). Subsequentemente, exploraremos o perfil

lipídico avançado (incluindo LDL-C, apolipoproteínas ApoB/ApoA1, relação TG/HDL e Lp(a)), os marcadores inflamatórios e de estresse oxidativo (PCR-us, homocisteína, GGT), os indicadores de dano miocárdico e ativação trombótica (troponinas, CK-MB, Dímero-D), e as profundas implicações do metabolismo glicídico, com particular ênfase na hiperinsulinemia. A função renal, marcadores

hematológicos, e o impacto de intervenções cruciais como estratégias dietéticas específicas e o exercício físico, bem como a intrincada interação entre genética e epigenética, serão igualmente esmiuçados. O objetivo central é capacitar o clínico com o conhecimento bioquímico fundamental para uma interpretação criteriosa e integrada destes exames, pavimentando o caminho para uma estratificação de

risco mais acurada e uma prevenção cardiovascular primordial e primária mais eficaz.

Palavras-chave: Aterosclerose, Risco Cardiovascular, Mecanismos Bioquímicos, Marcadores Bioquímicos, Infarto do Miocárdio, Acidente Vascular Cerebral,

Metabolismo Lipídico, Inflamação, Hiperinsulinemia, Medicina de Precisão.

SUMÁRIO

MARCADORES BIOQUÍMICOS DO RISCO CARDIOVASCULAR: UMA VISÃO METABÓLICA E INTEGRATIVA

IntroduÇÃo

A FISIOPATOLOGIA DA ATEROSCLEROSE: UMA VISÃO BIOQUÍMICA INTEGRADA E O PAPEL CRUCIAL DOS AGES

MECANISMOS BIOQUÍMICOS DO INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO (IAM) E ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC)

O PERFIL LIPÍDICO DESVENDADO: PARA ALÉM DO COLESTEROL TOTAL, RUMO À MEDICINA DE PRECISÃO

A INFLAMAÇÃO SILENCIOSA E O ESTRESSE OXIDATIVO: MOTORES DA ATEROGÊNESE

MARCADORES DE DANO MIOCÁRDICO AGUDO E CRÔNICO, E DE ATIVAÇÃO TROMBÓTICA

METABOLISMO GLICÍDICO E RESISTÊNCIA À INSULINA: O EPICENTRO DO RISCO CARDIOVASCULAR .

FUNÇÃO RENAL E SEU IMPACTO CARDIOVASCULAR: O EIXO CARDIORRENAL

MARCADORES HEMATOLÓGICOS: O HEMOGRAMA COMO JANELA PARA O RISCO CARDIOVASCULAR

RISCO CARDIOVASCULAR NA MULHER: PARTICULARIDADES BIOQUÍMICAS E O PAPEL DOS HORMÔNIOS

ESTRATÉGIAS DIETÉTICAS CARDIOPROTETORAS: MODULANDO O METABOLISMO E OS MARCADORES BIOQUÍMICOS

EXERCÍCIO FÍSICO: POTÊNCIA METABÓLICA E CARDIOVASCULAR ORQUESTRADA PELA BIOQUÍMICA

GENÉTICA E EPIGENÉTICA NO RISCO CARDIOVASCULAR: A INTRINCADA DANÇA ENTRE GENES E AMBIENTE

ConclusÃo Bliografia

Introdução

A aterosclerose, uma doença inflamatória crônica, progressiva e sistêmica, assenta-se como o alicerce patológico da vasta maioria das doenças

cardiovasculares (DCV), que flagelam a saúde pública global. A gênese e a progressão desta condição são orquestradas por uma complexa sinfonia de interações entre suscetibilidade genética individual, disfunções metabólicas adquiridas e exposições ambientais deletérias. Compreender a fisiopatologia desta doença e os mecanismos bioquímicos que levam às suas complicações mais temidas – o infarto do miocárdio e o acidente vascular cerebral – é

fundamental antes de se explorar o arsenal de biomarcadores que nos auxiliam a detectar e monitorar o risco. Nesse contexto, a identificação precoce e acurada de indivíduos sob risco aumentado transcende a mera curiosidade acadêmica, representando um imperativo clínico para a implementação de estratégias preventivas eficazes. A bioquímica clínica, com seus ensaios e metodologias, oferece uma janela privilegiada para a observação e quantificação dos processos moleculares e celulares que desviam o equilíbrio homeostático em direção ao fenótipo cardiovascular adverso. Para o médico dedicado a uma prática clínica embasada em evidências científicas e que almeja uma abordagem

verdadeiramente integrativa e personalizada, o entendimento profundo dos

mecanismos bioquímicos é crucial. Este artigo propõe-se, inicialmente, a delinear a fisiopatologia da aterosclerose e os eventos agudos, para então desvendar a complexidade dos marcadores bioquímicos associados.

A Fisiopatologia da Aterosclerose: Uma Visão Bioquímica Integrada e o Papel Crucial dos AGEs

A aterosclerose, a doença subjacente à maioria dos eventos cardiovasculares, é um processo complexo e multifatorial que se desenvolve ao longo de décadas. Sua gênese reside fundamentalmente na disfunção endotelial, a monocamada celular que reveste internamente todos os vasos sanguíneos e que desempenha um papel crucial na manutenção da homeostase vascular. Diversos fatores de

risco, como dislipidemia (particularmente o excesso de partículas de ApoB e a presença de LDL oxidado e/ou glicado), hipertensão arterial sistêmica,

hiperglicemia crônica e resistência à insulina, tabagismo, e estados inflamatórios sistêmicos, convergem para lesar o endotélio. Uma vez disfuncional, o endotélio perde suas propriedades antitrombóticas, anti-inflamatórias e vasodilatadoras, tornando-se pró-trombótico, pró-inflamatório e vasoconstritor. Observa-se um aumento na expressão de moléculas de adesão na superfície endotelial (como VCAM-1, ICAM-1 e selectinas), o que facilita a adesão e subsequente

transmigração de leucócitos circulantes (principalmente monócitos e linfócitos T) para o espaço subendotelial, a íntima arterial.

Paralelamente, a permeabilidade do endotélio disfuncional às lipoproteínas plasmáticas aumenta. Partículas de LDL, especialmente as pequenas e densas (sdLDL), infiltram-se na íntima, onde ficam retidas por interação com

componentes da matriz extracelular, como os proteoglicanos. Nesse ambiente, o LDL aprisionado é altamente suscetível a modificações oxidativas e enzimáticas, gerando formas alteradas como o LDL minimamente modificado (mmLDL) e o LDL oxidado (LDLox). Estas formas modificadas de LDL são potentes indutores de inflamação, atuando como sinais de perigo que ativam células endoteliais e recrutam mais células inflamatórias.

Os monócitos que migraram para a íntima diferenciam-se em macrófagos. Estes macrófagos possuem receptores "scavenger" (como CD36 e SR-A) que reconhecem e internalizam avidamente o LDLox de forma não regulada, levando a um acúmulo intracelular massivo de ésteres de colesterol e à transformação dos macrófagos em células espumosas. Estas células são um marco histopatológico característico da lesão aterosclerótica inicial, conhecida como estria gordurosa.

Os macrófagos ativados e as células espumosas tornam-se verdadeiras usinas de produção de uma vasta gama de mediadores bioativos, incluindo citocinas pró- inflamatórias (como TNF-α, IL-1β, IL-6), quimiocinas (como MCP-1, que recruta mais monócitos), fatores de crescimento (como PDGF e FGF, que estimulam a proliferação de células musculares lisas vasculares), enzimas proteolíticas (como as metaloproteinases de matriz) e espécies reativas de oxigênio. Este ambiente

inflamatório perpetua o recrutamento de mais células imunes e estimula a migração e proliferação de células musculares lisas vasculares (CMLV) da camada média da artéria para a íntima. Na íntima, as CMLV também podem

internalizar lipídios, transformando-se em células espumosas, e, crucialmente, sintetizam e depositam grandes quantidades de matriz extracelular (colágeno, elastina, proteoglicanos). Esta deposição de matriz contribui para o

espessamento da íntima e para a formação da capa fibrosa que recobre o núcleo lipídico da placa aterosclerótica madura.

Um componente muitas vezes subestimado, mas de importância capital na progressão e complicação da aterosclerose, é a formação e o acúmulo de

Produtos Finais de Glicação Avançada (AGEs). Os AGEs são formados pela reação não enzimática entre açúcares redutores e grupos amino de proteínas, lipídios ou ácidos nucleicos. Dietas ricas em alimentos ultraprocessados e métodos de

cozimento em altas temperaturas podem introduzir uma carga exógena significativa de AGEs, enquanto a hiperglicemia crônica e o estresse oxidativo aceleram sua formação endógena. Os AGEs exercem seus efeitos deletérios de várias formas:

Ligam-se covalentemente a proteínas de longa meia-vida na matriz extracelular vascular, como o colágeno, formando ligações cruzadas (cross-links) que

aumentam a rigidez da parede arterial e diminuem sua elasticidade

Interagem com seu receptor específico, RAGE (Receptor para AGEs), expresso em diversas células relevantes para a aterosclerose (células endoteliais, macrófagos, CMLV). A ligação AGE-RAGE ativa múltiplas vias de sinalização intracelular (incluindo NF-κB, MAPKs), resultando em aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão e fatores pró-trombóticos;

Modificam lipoproteínas, como o LDL, tornando-o mais aterogênico e menos suscetível à depuração fisiológica.

A placa aterosclerótica madura é, portanto, uma estrutura dinâmica e heterogênea, composta por um núcleo lipídico necrótico (contendo restos de células espumosas mortas, colesterol livre cristalizado, e detritos celulares), células inflamatórias ativas (macrófagos, linfócitos T), CMLV e uma capa fibrosa de espessura variável. A estabilidade desta placa depende criticamente da

espessura e integridade de sua capa fibrosa, do tamanho de seu núcleo lipídico e do grau de inflamação intraplaca. Placas com capas fibrosas finas, grandes núcleos lipídicos e intensa atividade inflamatória são consideradas vulneráveis ou instáveis, com alto risco de ruptura ou erosão (Libby, 2021).

Mecanismos Bioquímicos do Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) e Acidente Vascular Cerebral (AVC)

O infarto agudo do miocárdio e o acidente vascular cerebral isquêmico, embora afetando órgãos distintos, compartilham mecanismos fisiopatológicos

fundamentais relacionados à aterotrombose – a formação de um trombo sobre uma placa aterosclerótica preexistente, levando à oclusão vascular e isquemia tecidual.

Infarto Agudo do Miocárdio (IAM)

A vasta maioria dos casos de IAM ocorre devido à ruptura ou erosão de uma placa aterosclerótica vulnerável localizada em uma artéria coronária. Estas placas, como descrito, são tipicamente caracterizadas por um grande núcleo lipídico, uma capa fibrosa fina e uma intensa infiltração inflamatória.

A desestabilização da placa é mediada, em grande parte, pela ação de

Metaloproteinases de Matriz (MMPs), enzimas secretadas por macrófagos e CMLV ativadas que degradam o colágeno e outros componentes da capa fibrosa,

enfraquecendo-a. A ruptura desta capa expõe o fator tecidual e o colágeno subendotelial do núcleo lipídico ao sangue circulante. Esta exposição

desencadeia imediatamente a adesão, ativação e agregação plaquetária, além da ativação da cascata de coagulação. A trombina gerada converte fibrinogênio em fibrina, formando um trombo oclusivo.

A oclusão trombótica interrompe o fluxo sanguíneo, causando isquemia e hipóxia miocárdica. A depleção de ATP resultante da falha da fosforilação oxidativa leva à disfunção das bombas iônicas, sobrecarga de cálcio intracelular, acidose lática e, finalmente, à necrose dos cardiomiócitos. A restauração do fluxo sanguíneo

(reperfusão), embora vital, pode induzir dano de isquemia-reperfusão, caracterizado por uma explosão na produção de EROs e intensificação da resposta inflamatória, contribuindo para a extensão do infarto (Thygesen et al., 2018).

Acidente Vascular Cerebral (AVC) Isquêmico

O mecanismo do AVC isquêmico é análogo ao do IAM, ocorrendo pela oclusão de uma artéria cerebral, seja por trombose local ou por embolia. A interrupção do

fluxo sanguíneo cerebral desencadeia uma cascata isquêmica no tecido neural,

que é extremamente vulnerável à depleção energética. Os eventos chave incluem:

Falha energética e despolarização anóxica: A depleção de ATP leva à falha das bombas iônicas e à despolarização neuronal.

Excitotoxicidade: Ocorre liberação excessiva do neurotransmissor excitatório glutamato, que ativa excessivamente seus receptores (NMDA, AMPA), causando influxo maciço de Ca2+ nos neurônios.

Sobrecarga de Cálcio e Morte Celular: O excesso de Ca2+ intracelular ativa

enzimas degradativas (proteases, fosfolipases, endonucleases) e induz disfunção mitocondrial, levando à morte neuronal por necrose (no "core" isquêmico) e

apoptose (na "penumbra" isquêmica).

Estresse Oxidativo e Inflamação: A isquemia e a reperfusão cerebral também geram EROs e uma robusta resposta inflamatória, com ativação da micróglia, astrócitos e infiltração de leucócitos, que exacerbam o dano tecidual.

O Perfil Lipídico Desvendado: Para Além do Colesterol Total, Rumo à Funcionalidade e ao Número de Partículas

Após compreendermos a formação da placa aterosclerótica e os eventos agudos dela decorrentes, a avaliação do metabolismo lipídico se torna ainda mais relevante como um dos pilares da estratificação do risco cardiovascular. A interpretação contemporânea do perfil lipídico exige uma imersão bioquímica que transcenda a simples leitura dos valores de colesterol, incorporando conceitos de heterogeneidade de partículas, funcionalidade lipoproteica e o balanço entre componentes aterogênicos e antiaterogênicos.

LDL-Colesterol (LDL-C): Reavaliando o "Mau Colesterol"

O LDL-colesterol (LDL-C) é o principal transportador de colesterol do fígado para os tecidos periféricos. Sua partícula consiste em um núcleo hidrofóbico de ésteres de colesterol e triglicerídeos, envolto por uma monocamada de

fosfolipídios, colesterol livre e uma única molécula de apolipoproteína B-100

(ApoB-100). A ApoB-100 funciona como ligante para o receptor de LDL (LDLR) nas células, principalmente hepatócitos, mediando a captação de colesterol. A expressão do LDLR é regulada pelo conteúdo intracelular de colesterol via Proteínas de Ligação ao Elemento Regulador de Esterol (SREBPs).

A designação simplista de LDL-C como "mau colesterol" obscurece a complexidade. O risco associa-se mais à qualidade e ao número de partículas do que apenas à massa de colesterol transportada. De particular importância são as partículas pequenas e densas de LDL (sdLDL). Estas são formadas no plasma a partir de VLDL ricas em triglicerídeos, através da ação sequencial da Lipase

Lipoproteica (LPL), da Proteína de Transferência de Colesteril Éster (CETP) – que troca triglicerídeos de VLDL por ésteres de colesterol de HDL e LDL – e da Lipase Hepática (HL). As sdLDL são mais aterogênicas devido a:

Maior penetração na íntima arterial.

Maior suscetibilidade à oxidação.

Menor afinidade pelo LDLR, resultando em maior tempo de residência na circulação.

A oxidação do LDL (LDLox) na íntima arterial, mediada por espécies reativas de oxigênio (EROs) e enzimas como mieloperoxidase (MPO), é um evento crucial. O LDLox não é reconhecido pelo LDLR, mas sim por receptores "scavenger" (SR-A, CD36) em macrófagos, levando à formação de células espumosas e à ativação inflamatória (via NF-κB). Dietas ricas em carboidratos refinados impulsionam a

formação de sdLDL ao estimular a lipogênese de novo hepática, aumentar as VLDL ricas em triglicerídeos e, consequentemente, a atividade da CETP. A hiperinsulinemia associada agrava este processo.

HDL-Colesterol (HDL-C): Qualidade Funcional Acima de Quantidade

O HDL-colesterol (HDL-C), ou "bom colesterol", possui múltiplas funções protetoras. Sintetizado no fígado e intestino como uma partícula discoidal rica em ApoA1, o HDL maduro adquire colesterol livre de células periféricas (via

transportador ABCA1) e o esterifica pela Lecitina-Colesterol Aciltransferase

(LCAT). Este colesterol esterificado é então transportado ao fígado diretamente (via receptor SR-B1) ou indiretamente (via CETP).

Além do transporte reverso de colesterol, o HDL exerce funções:

Antioxidantes: Principalmente pela enzima Paraoxonase-1 (PON1), que protege contra a oxidação lipídica.

Anti-inflamatórias: Inibindo a expressão de moléculas de adesão endotelial.

Antitrombóticas e pró-fibrinolíticas.

A mera quantificação do HDL-C pode ser insuficiente, pois a disfunção do HDL (HDL oxidado, glicado, pobre em ApoA1) compromete suas capacidades protetoras, mesmo com níveis normais de HDL-C (Barter et al., 2003).

Triglicerídeos (TG) e as Partículas Remanescentes Aterogênicas

Os triglicerídeos (TG) são transportados em quilomícrons (origem intestinal) e VLDL (origem hepática). A LPL hidrolisa os TG dessas lipoproteínas ricas em TG

(LPRTG), liberando ácidos graxos. As partículas resultantes, os remanescentes de quilomícrons e de VLDL (ou IDL), são menores, porém enriquecidas em colesterol e altamente aterogênicas, pois penetram facilmente na parede arterial e são captadas por macrófagos. A hipertrigliceridemia, especialmente a pós-prandial, reflete um acúmulo desses remanescentes, sendo um forte indicador de resistência à insulina e de um metabolismo sobrecarregado pelo excesso de

carboidratos.

Relação Triglicerídeos/HDL-C (TG/HDL-C)

Esta relação é um excelente marcador substituto da presença de sdLDL e de resistência à insulina. Um valor elevado indica um excesso de VLDL rica em TG, favorecendo a formação de sdLDL e HDL pequeno e disfuncional pela ação da

CETP. Consideram-se níveis ideais valores inferiores a 2,0 para homens e inferiores a 1,7 para mulheres, com valores menores conferindo proteção adicional.

Apolipoproteínas B (ApoB) e A1 (ApoA1), e a Relação ApoB/ApoA1

A ApoB-100 está presente em uma única molécula por partícula aterogênica

(VLDL, IDL, LDL, Lp(a)). Sua concentração sérica reflete, portanto, o número total de partículas aterogênicas circulantes. Este é um parâmetro crucial, pois cada partícula é uma oportunidade de iniciar o processo aterosclerótico. Em condições como hipertrigliceridemia ou diabetes, a ApoB é frequentemente um preditor de

risco superior ao LDL-C (Sniderman et al., 2011).

A ApoA1 é a principal apolipoproteína do HDL, essencial para sua estrutura e função.

A relação ApoB/ApoA1 representa o balanço entre o potencial aterogênico e antiaterogênico, sendo um dos mais robustos marcadores de RCV (McQueen et al., 2008). Valores de referência para baixo risco são geralmente considerados inferiores a 0,8 para homens e inferiores a 0,7 para mulheres.

Lipoproteína(a) - Lp(a)

A Lp(a) é uma partícula LDL-like à qual está ligada a apolipoproteína(a) (apo(a)), uma glicoproteína com alta homologia ao plasminogênio. Seus mecanismos patogênicos são:

Pró-aterogênicos: Pela deposição de colesterol e pelo transporte de fosfolipídios oxidados (OxPLs).

Pró-trombóticos/Antifibrinolíticos: A apo(a) compete com o plasminogênio, inibindo a fibrinólise.

Os níveis de Lp(a) são predominantemente determinados geneticamente (gene LPA) e pouco influenciados por fatores de estilo de vida (Nordestgaard et al., 2010). Sua avaliação é importante em casos de DCV prematura ou risco inexplicado.

A Inflamação Silenciosa e o Estresse Oxidativo: Motores da Disfunção Vascular

Após estabelecermos a base fisiopatológica da aterosclerose e de seus eventos agudos, e explorarmos o complexo metabolismo lipídico, é fundamental nos aprofundarmos no papel da inflamação crônica de baixo grau e do estresse oxidativo como processos centrais e interconectados na gênese e progressão da disfunção vascular e da doença aterosclerótica. Diversos biomarcadores nos auxiliam a quantificar e compreender a magnitude desses processos no organismo.

Proteína C Reativa ultrassensível (PCR-us)

A Proteína C Reativa (PCR) é um dos marcadores inflamatórios mais estudados e clinicamente relevantes no contexto cardiovascular. Trata-se de uma proteína

pentamérica pertencente à família das pentraxinas, sintetizada

predominantemente pelos hepatócitos em resposta à estimulação por citocinas pró-inflamatórias, com destaque para a Interleucina-6 (IL-6), cuja via de sinalização intracelular envolve a ativação do sistema JAK-STAT. Embora classicamente reconhecida como uma proteína de fase aguda, cujos níveis se elevam acentuadamente em resposta a infecções ou traumas significativos, o

desenvolvimento de ensaios imunométricos de alta sensibilidade (PCR ultrassensível ou PCR-us) permitiu a detecção e quantificação precisa de níveis basais muito baixos de PCR. Esta capacidade revelou que elevações persistentes, ainda que sutis, da PCR-us são um forte e independente preditor de futuros eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular, mesmo em indivíduos aparentemente saudáveis e com níveis de colesterol dentro das faixas de referência (Ridker, 2003).

A importância da PCR-us transcende seu papel como um mero espectador ou marcador passivo de inflamação. Evidências crescentes sugerem que a PCR pode, ela própria, exercer efeitos pró-aterogênicos diretos na parede vascular. Dentre estes, destacam-se:

A capacidade de ativar o sistema complemento, gerando componentes que podem lesar o endotélio e recrutar células inflamatórias.

A indução da expressão de moléculas de adesão leucocitária (como ICAM-1 e VCAM-1) na superfície das células endoteliais, facilitando a adesão e

transmigração de monócitos para a íntima arterial.

O estímulo à produção de fator tecidual (um potente iniciador da cascata de coagulação) por macrófagos presentes na placa aterosclerótica, contribuindo para um estado pró-trombótico local.

A potencial redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) pela diminuição da expressão e/ou atividade da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS).

Estes mecanismos reforçam a participação ativa da inflamação, refletida pela PCR-us, na patogênese da aterosclerose.

Homocisteína (Hcy)

A homocisteína é um aminoácido sulfurado não proteinogênico, formado como um intermediário essencial no metabolismo intracelular da metionina. Após a metionina doar seu grupo metil em reações de transmetilação (via S-

adenosilmetionina, SAM, que se converte em S-adenosilhomocisteína, SAH), a SAH é hidrolisada para liberar homocisteína e adenosina. As concentrações plasmáticas de homocisteína são, portanto, o resultado de um delicado equilíbrio entre sua taxa de produção e suas vias de metabolização. Estas vias são duas:

A via de remetilação, pela qual a homocisteína é reconvertida a metionina. Esta via pode ocorrer através da enzima metionina sintase, que requer ácido fólico

(especificamente o 5-metiltetrahidrofolato como doador de metil) e vitamina B12 (na forma de metilcobalamina como cofator) ou, alternativamente, no fígado e

rins, através da enzima betaína-homocisteína metiltransferase, que utiliza a betaína como doadora de metil.

A via de transulfuração, um processo irreversível pelo qual a homocisteína é convertida em cisteína e, subsequentemente, em outros compostos sulfurados, incluindo a glutationa. Esta via é catalisada por duas enzimas dependentes da vitamina B6 (piridoxal fosfato como cofator): a cistationina β-sintase (CBS) e a cistationina γ-liase (CGL).

A hiperhomocisteinemia, definida como níveis plasmáticos cronicamente elevados de homocisteína, pode surgir devido a deficiências nutricionais desses cofatores vitamínicos (folato, B12, B6), polimorfismos genéticos que afetam a atividade das enzimas envolvidas em seu metabolismo (como variantes comuns no gene MTHFR, que codifica a metilenotetrahidrofolato redutase, uma enzima

chave no ciclo do folato), ou certas condições médicas (como insuficiência renal) e o uso de alguns medicamentos. A associação entre hiperhomocisteinemia e aumento do risco cardiovascular está bem estabelecida, e os mecanismos

bioquímicos propostos são múltiplos e interconectados (Eikelboom et al., 1999):

Disfunção endotelial: A homocisteína pode prejudicar a função endotelial ao reduzir a produção e a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO). Isso pode ocorrer pela oxidação do cofator essencial da eNOS, a tetrahidrobiopterina (BH4), levando ao "desacoplamento" da eNOS, que passa a produzir ânion superóxido em vez de NO. Além disso, a homocisteína pode reagir com o NO formando S- nitrosohomocisteína, que tem menor atividade vasodilatadora.

Estresse oxidativo: O grupo tiol livre da homocisteína pode sofrer auto-oxidação, gerando espécies reativas de oxigênio (EROs) como ânion superóxido e peróxido

de hidrogênio. A homocisteína também pode depletar os níveis de antioxidantes endógenos, como a glutationa.

Efeitos pró-inflamatórios: A hiperhomocisteinemia tem sido associada ao aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias e moléculas de adesão.

Proliferação de células musculares lisas vasculares (CMLV) e alteração da matriz extracelular: A homocisteína pode estimular a proliferação das CMLV e

aumentar a síntese e deposição de colágeno na parede arterial, contribuindo para o espessamento e enrijecimento vascular.

Modificação de proteínas: A homocisteína pode ligar-se covalentemente a resíduos de lisina em proteínas (um processo chamado N-homocisteinilação), alterando sua estrutura, função e imunogenicidade. Proteínas como o LDL e o fibrinogênio podem ser alvos dessa modificação.

Efeitos pró-trombóticos: A homocisteína pode interferir com as vias anticoagulantes naturais (como a via da proteína C e da antitrombina) e aumentar a atividade de fatores pró-coagulantes, favorecendo um estado de

hipercoagulabilidade.

Consideram-se como níveis ideais de homocisteína valores inferiores a 10 µmol/L, sendo que alguns especialistas e estudos sugerem que valores ainda

mais baixos, idealmente próximos de 7-8 µmol/L, podem ser mais desejáveis em contextos de prevenção cardiovascular otimizada, especialmente em indivíduos de alto risco.

Gama Glutamil Transferase (GGT)

A Gama Glutamil Transferase (GGT) é uma enzima ancorada à superfície externa das membranas celulares, particularmente abundante em tecidos com alta capacidade secretora ou absortiva, como o fígado (hepatócitos e células epiteliais dos ductos biliares), rins (células do túbulo proximal), pâncreas e intestino. Sua função fisiológica primária está relacionada ao metabolismo extracelular da

glutationa (GSH), o principal antioxidante tiol intracelular, que também é

exportada para o espaço extracelular. A GGT catalisa a transferência do grupo γ- glutamil da GSH para um aceptor, que pode ser um aminoácido, um peptídeo ou outra molécula de GSH. Este processo é o primeiro passo na degradação da GSH extracelular, permitindo a recuperação de seus aminoácidos constituintes (glutamato, cisteína, glicina) para a subsequente ressíntese intracelular de GSH.

Tradicionalmente, os níveis séricos de GGT têm sido utilizados como um marcador de doença hepatobiliar (especialmente colestase) e de consumo excessivo de álcool. No entanto, nas últimas duas décadas, um corpo crescente de evidências epidemiológicas tem demonstrado que níveis elevados de GGT, mesmo dentro

dos limites superiores da faixa de referência laboratorial, estão

independentemente associados a um aumento do risco de desenvolver síndrome metabólica, diabetes tipo 2, hipertensão arterial e, crucialmente, eventos

cardiovasculares (infarto do miocárdio, AVC) e mortalidade cardiovascular e por todas as causas (Dominici et al., 2005).

Acredita-se que a GGT sérica não seja apenas um marcador passivo de disfunção hepática subclínica (como a esteatose hepática não alcoólica, que

frequentemente coexiste com fatores de risco cardiovascular), mas possa também refletir e, potencialmente, contribuir ativamente para um estado de estresse oxidativo sistêmico. Em condições patológicas, a GGT presente na

superfície celular, ao clivar a GSH extracelular, libera o dipeptídeo cisteinilglicina. Este composto, na presença de íons metálicos de transição como o ferro (Fe3+), que podem estar disponíveis no microambiente vascular, pode participar de reações redox que catalisam a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), como o ânion superóxido. Estas EROs podem então promover a oxidação de

lipoproteínas (como o LDL), danificar componentes celulares e contribuir para a disfunção endotelial e a progressão da aterosclerose. Assim, a GGT pode representar um elo importante entre o metabolismo da glutationa, o estresse oxidativo, a inflamação e o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Marcadores de Dano Miocárdico Agudo e Crônico, e de Ativação Trombótica

A detecção de lesão ao tecido cardíaco e a avaliação do estado de ativação da coagulação são fundamentais não apenas no manejo de eventos

cardiovasculares agudos, mas também na estratificação de risco a longo prazo. Alguns biomarcadores, embora classicamente utilizados no diagnóstico de síndromes coronarianas agudas, podem, quando detectados em concentrações sutis ou persistentemente elevadas, sinalizar processos fisiopatológicos subclínicos que contribuem para o risco cardiovascular futuro.

Troponinas Cardíacas (cTnI e cTnT)

As troponinas cardíacas, especificamente as isoformas I (cTnI) e T (cTnT), são proteínas regulatórias que fazem parte do complexo troponina-tropomiosina, localizado nos filamentos finos do aparelho contrátil dos cardiomiócitos. Este complexo é essencial para regular a interação entre actina e miosina e, portanto, a contração muscular, de forma dependente da concentração de cálcio intracelular. O complexo troponina consiste em três subunidades: a troponina C (cTnC), que é a subunidade que se liga ao cálcio, desencadeando a mudança conformacional

que permite a contração; a troponina I (cTnI), que possui um papel inibitório,

impedindo a interação actina-miosina na ausência de cálcio (ou seja, durante o relaxamento muscular); e a troponina T (cTnT), que ancora o complexo troponina à tropomiosina, posicionando-o corretamente ao longo do filamento de actina. As isoformas da cTnI e cTnT expressas no miocárdio são distintas daquelas expressas no músculo esquelético, o que lhes confere uma altíssima especificidade como marcadores de dano ao tecido cardíaco.

No contexto de necrose miocárdica, como ocorre durante um infarto agudo do miocárdio (IAM), a integridade da membrana celular dos cardiomiócitos é comprometida, levando à liberação dessas proteínas intracelulares na corrente sanguínea. Dada a sua elevada sensibilidade e especificidade cardíaca, as

troponinas (cTnI e cTnT) tornaram-se os biomarcadores de eleição para o

diagnóstico laboratorial de IAM, sendo um componente central da definição universal de infarto do miocárdio (Thygesen et al., 2018). Contudo, o

desenvolvimento e a ampla adoção clínica de ensaios de alta sensibilidade para troponinas cardíacas (hs-cTn) revolucionaram não apenas o diagnóstico de IAM, mas também a estratificação de risco cardiovascular. Estes ensaios são capazes de detectar concentrações muito baixas de troponinas circulantes,

frequentemente abaixo do limite de detecção dos ensaios convencionais. Isso revelou que elevações crônicas de baixo nível de hs-cTn podem ser encontradas

em uma proporção significativa de indivíduos na população geral, especialmente em idosos ou em portadores de condições crônicas como insuficiência cardíaca estável, doença renal crônica, diabetes mellitus e hipertensão. Importante, essas pequenas elevações persistentes de hs-cTn estão consistentemente associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência cardíaca, eventos

cardiovasculares futuros (IAM, AVC) e mortalidade cardiovascular e por todas as causas. Acredita-se que essas elevações crônicas possam refletir uma variedade de processos patológicos subclínicos no miocárdio, tais como "microlesões" ou "mininfartos" não detectados clinicamente, estresse parietal crônico devido à sobrecarga de pressão ou volume, inflamação subclínica do miocárdio, apoptose ou necrose de cardiomiócitos em pequena escala, ou um turnover celular acelerado (de Lemos et al., 2010).

Creatina Quinase isoenzima MB (CK-MB)

A creatina quinase (CK), também conhecida como creatina fosfoquinase (CPK), é uma enzima crucial para o metabolismo energético celular, especialmente em tecidos com alta e flutuante demanda de ATP, como o músculo esquelético, o

miocárdio e o cérebro. Sua principal função é catalisar a fosforilação reversível da creatina pela ATP, formando fosfocreatina e ADP (Creatina + ATP <=> Fosfocreatina

+ ADP). A fosfocreatina atua como um reservatório de energia rapidamente mobilizável, capaz de regenerar ATP a partir de ADP durante períodos de alta

demanda energética. Existem três isoenzimas citosólicas principais da CK, que são dímeros formados pela combinação de duas subunidades distintas: a

subunidade M (predominante no músculo) e a subunidade B (predominante no cérebro). Estas se combinam para formar:

CK-MM: A isoenzima predominante no músculo esquelético (onde constitui

>95% da CK total) e também a principal forma no miocárdio (aproximadamente 70-80% da CK total cardíaca).

CK-BB: A isoenzima predominante no cérebro e em outros tecidos como pulmão e trato gastrointestinal.

CK-MB: Esta isoenzima híbrida é encontrada em maior proporção no miocárdio, onde representa cerca de 20-30% da atividade total de CK. Pequenas quantidades de CK-MB (geralmente <5%) também podem ser encontradas no músculo

esquelético, especialmente em fibras tipo I ou após regeneração muscular.

Por muitos anos, antes da ampla disponibilidade dos ensaios de troponina, a medição da atividade sérica da CK-MB (ou, mais precisamente, de sua massa, através de imunoensaios) foi o principal biomarcador laboratorial para o

diagnóstico de IAM. Embora sua especificidade cardíaca seja consideravelmente inferior à das troponinas – uma vez que lesões extensas no músculo esquelético (rabdomiólise, politrauma, distrofias musculares, exercício extenuante) também podem levar a elevações significativas de CK-MB sérica –, sua cinética de

liberação e depuração do plasma é caracteristicamente mais rápida que a das troponinas. Após o início da necrose miocárdica, os níveis de CK-MB geralmente começam a se elevar dentro de 3 a 6 horas, atingem um pico em 12 a 24 horas e retornam aos níveis basais em 48 a 72 horas. Esta cinética mais breve pode, em certas situações clínicas, conferir à CK-MB uma utilidade particular, como na

detecção de reinfarto precoce, ou seja, um novo evento isquêmico ocorrendo logo após um IAM inicial, quando os níveis de troponina ainda podem estar elevados

devido ao primeiro evento.

Dímero-D

O Dímero-D é um produto de degradação específico da fibrina que foi previamente estabilizada (ou reticulada) pela ação do Fator XIIIa, uma transglutaminase ativada pela trombina durante o processo de coagulação. Portanto, a presença de Dímero-D no sangue é um indicador direto de que houve, no organismo, tanto a formação de um trombo de fibrina quanto a subsequente ativação do sistema

fibrinolítico, que tenta degradar esse trombo. O processo bioquímico subjacente envolve uma série de etapas coordenadas:

Ativação da cascata de coagulação: Diversos estímulos (como a exposição do fator tecidual após lesão vascular) ativam a cascata de coagulação, uma série de reações enzimáticas em cascata que culminam na geração de trombina.

Formação da fibrina: A trombina cliva o fibrinogênio solúvel, liberando

fibrinopeptídeos e gerando monômeros de fibrina. Estes monômeros polimerizam espontaneamente para formar uma malha de fibrina insolúvel.

Estabilização da fibrina: A trombina também ativa o Fator XIII (fator estabilizador da fibrina). O Fator XIIIa então catalisa a formação de ligações covalentes

isopeptídicas entre domínios D de moléculas de fibrina adjacentes dentro da malha polimérica. Esta reticulação torna o coágulo de fibrina mais estável e resistente à degradação.

Ativação da fibrinólise: Concomitantemente à formação do trombo, o sistema fibrinolítico é ativado para limitar a extensão da trombose e, eventualmente,

dissolver o coágulo. O plasminogênio, uma proenzima inativa, é convertido em sua forma ativa, a plasmina (uma serina protease), principalmente pela ação do

ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) e do ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA).

Degradação da fibrina reticulada: A plasmina cliva a malha de fibrina reticulada em vários pontos, liberando uma variedade de produtos de degradação da fibrina (PDFs). O Dímero-D é um desses PDFs e é específico da degradação da fibrina que foi previamente reticulada pelo Fator XIIIa, contendo dois domínios D de

moléculas de fibrina adjacentes unidos por essa ligação cruzada.

O Dímero-D é um marcador laboratorial altamente sensível, mas pouco

específico, para a presença de trombose intravascular. Seus níveis encontram-se tipicamente elevados em condições associadas à formação e lise de trombos, como tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e coagulação intravascular disseminada (CIVD). Devido à sua alta sensibilidade (e alto valor preditivo negativo), um nível normal de

Dímero-D é frequentemente utilizado na prática clínica para ajudar a excluir o

diagnóstico de TEV/EP em pacientes com baixa ou moderada probabilidade pré- teste. No entanto, níveis elevados de Dímero-D não são específicos para estas condições e podem ser encontrados em uma ampla gama de outras situações, incluindo cirurgias recentes, traumas extensos, infecções graves (sepse), processos inflamatórios sistêmicos, neoplasias malignas, doenças hepáticas,

durante a gravidez e no período pós-parto, e mesmo em idosos sem doença aguda aparente.

No contexto do risco cardiovascular, níveis cronicamente elevados de Dímero-D em indivíduos sem doença tromboembólica aguda manifesta podem refletir um estado pró-trombótico subclínico e uma ativação inflamatória persistente,

frequentemente associados à presença de aterosclerose ativa, instabilidade de placa e disfunção endotelial. Diversos estudos prospectivos têm demonstrado que níveis elevados de Dímero-D podem funcionar como um preditor

independente de futuros eventos cardiovasculares aterotrombóticos, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico, em diferentes

populações, incluindo indivíduos aparentemente saudáveis e pacientes com doença cardiovascular estabelecida (Ridker et al., 1994).

Metabolismo Glicídico e Resistência à Insulina: O Epicentro do Risco Cardiometabólico

As disfunções no metabolismo da glicose e a resistência à ação da insulina representam um conjunto de alterações metabólicas interconectadas que se consolidaram como fatores centrais e de grande impacto na fisiopatologia da

doença cardiovascular. A influência deletéria desses distúrbios estende-se muito além do diagnóstico formal de diabetes mellitus, afetando uma parcela significativa da população e contribuindo de forma importante para o risco

cardiometabólico global.

Glicemia de Jejum e Glicemia Pós-Prandial: Janelas para a Glicotoxicidade

A avaliação da glicemia de jejum é um componente tradicional da investigação do metabolismo glicídico, sendo um critério clássico para o diagnóstico de estados de pré-diabetes e diabetes mellitus. No entanto, as excursões glicêmicas pós- prandiais, ou seja, os aumentos nos níveis de glicose sanguínea que ocorrem

fisiologicamente após a ingestão de alimentos contendo carboidratos, podem,

quando excessivas ou prolongadas, representar um insulto metabólico ainda mais precoce e, em certos aspectos, mais deletério do que a hiperglicemia de jejum isolada. A exposição crônica ou mesmo intermitente e acentuada dos diversos tecidos do organismo a níveis elevados de glicose resulta em um fenômeno complexo e multifacetado conhecido como glicotoxicidade. Este processo lesivo não decorre de um único mecanismo, mas sim de um conjunto de alterações

bioquímicas e celulares prejudiciais, que incluem, entre outras:

Formação Aumentada de Produtos Finais de Glicação Avançada (AGEs): Como detalhado anteriormente (Seção 1), a glicose, sendo um açúcar redutor, pode reagir não enzimaticamente com grupos amino livres de macromoléculas como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. Esta série de reações leva à formação de uma variedade heterogênea de compostos quimicamente estáveis e irreversíveis, os AGEs. O acúmulo de AGEs em proteínas de longa meia-vida (como o colágeno na parede vascular, a mielina nos nervos, ou o cristalino no olho) altera suas

propriedades estruturais e funcionais, contribuindo para o aumento da rigidez arterial, a neuropatia e a catarata. Além disso, os AGEs podem interagir com receptores específicos na superfície celular, como o Receptor para AGEs (RAGE), desencadeando respostas celulares que incluem aumento da produção de

espécies reativas de oxigênio (EROs), ativação de vias pró-inflamatórias (como a do NF-κB) e disfunção celular generalizada.

Ativação da Via da Proteína Quinase C (PKC): A hiperglicemia intracelular pode levar a um aumento na síntese de novo do lipídio sinalizador diacilglicerol (DAG), que é um potente ativador de diversas isoformas da Proteína Quinase C (PKC). A

PKC ativada fosforila uma ampla gama de proteínas alvo intracelulares, resultando em uma série de consequências patológicas, particularmente na vasculatura.

Estas incluem a redução da produção de óxido nítrico (NO) e o aumento da

produção do potente vasoconstritor endotelina-1 (contribuindo para a disfunção endotelial), o aumento da permeabilidade vascular, a expressão aumentada de moléculas de adesão leucocitária (facilitando a infiltração de células

inflamatórias na parede vascular) e a produção de citocinas pró-inflamatórias.

Aumento do Fluxo Metabólico pela Via do Poliol: Em condições de

hiperglicemia, quando a capacidade da via glicolítica principal é excedida, uma proporção aumentada de glicose intracelular pode ser metabolizada pela via do poliol. A primeira enzima desta via, a aldose redutase, converte a glicose em

sorbitol, um álcool de açúcar. Esta reação consome o cofator NADPH. A depleção de NADPH tem, pelo menos, duas consequências importantes: primeiro, compromete a capacidade antioxidante da célula, uma vez que o NADPH é essencial para a regeneração da glutationa reduzida (GSH) pela enzima glutationa redutase, tornando a célula mais vulnerável ao estresse oxidativo; segundo, o acúmulo intracelular de sorbitol, que é osmoticamente ativo e dificilmente atravessa membranas celulares, pode levar a estresse osmótico e edema celular.

O sorbitol é subsequentemente convertido a frutose pela enzima sorbitol

desidrogenase, uma reação que consome o cofator NAD+ e pode, assim, alterar o estado redox da célula (aumentando a razão NADH/NAD+), o que por sua vez pode inibir enzimas chave como a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase.

Aumento do Fluxo Metabólico pela Via da Hexosamina: Uma pequena fração da frutose-6-fosfato, um intermediário da glicólise, pode ser desviada para a via da hexosamina. Nesta via, a frutose-6-fosfato é convertida a glucosamina-6-fosfato pela enzima GFAT (glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase), e

subsequentemente a UDP-N-acetilglicosamina (UDP-GlcNAc). Este nucleotídeo de açúcar ativado serve como substrato para uma importante modificação pós- traduzicional de proteínas intracelulares (citosólicas e nucleares), conhecida como O-GlcNAcilação, que consiste na adição de uma única molécula de N-

acetilglicosamina a resíduos de serina ou treonina. A O-GlcNAcilação pode alterar a atividade, localização subcelular, estabilidade e interações de uma vasta gama de proteínas, incluindo fatores de transcrição (como Sp1, p53, NF-κB), enzimas

metabólicas e proteínas de sinalização. Acredita-se que o aumento do fluxo pela via da hexosamina e a consequente hiper-O-GlcNAcilação de proteínas

contribuam para a patogênese da resistência à insulina, da disfunção endotelial e de outras complicações do diabetes.

As excursões glicêmicas pós-prandiais, em particular, mesmo que de curta duração, são potentes indutoras de estresse oxidativo agudo e disfunção endotelial transitória. A rápida elevação da glicose pode levar à ativação da

enzima NADPH oxidase nas células vasculares (endoteliais, musculares lisas) e em células fagocíticas circulantes (monócitos, neutrófilos). Esta enzima é uma

importante fonte de produção de ânion superóxido (O2•−), uma espécie reativa de oxigênio primária. O aumento agudo na produção de O2•− pode sobrecarregar transitoriamente as defesas antioxidantes endógenas, levando a um desequilíbrio redox, dano oxidativo a lipídios (peroxidação lipídica), proteínas e DNA, e à inativação do óxido nítrico (pela reação com O2•− para formar peroxinitrito, ONOO−), exacerbando a disfunção endotelial. A repetição frequente desses "banhos" de hiperglicemia pós-prandial ao longo do tempo contribui para o dano vascular cumulativo e a progressão da aterosclerose.

Insulina de Jejum, HOMA-IR e as Múltiplas Facetas da Hiperinsulinemia

A resistência à insulina (RI) é uma condição metabólica complexa e prevalente, caracterizada por uma resposta biológica atenuada à ação da insulina nos seus tecidos-alvo primários: fígado, músculo esquelético e tecido adiposo. A nível

molecular, a RI envolve defeitos em múltiplos pontos da intrincada via de sinalização da insulina. Esta via é desencadeada pela ligação da insulina ao seu receptor tirosina quinase presente na membrana celular, o que induz a

autofosforilação do receptor e a subsequente fosforilação em resíduos de tirosina de uma família de proteínas adaptadoras intracelulares, notadamente os

substratos do receptor de insulina (IRS-1, IRS-2, etc.). As proteínas IRS fosforiladas funcionam como plataformas de ancoragem para diversas outras proteínas sinalizadoras que contêm domínios SH2, ativando múltiplas vias de sinalização

downstream. A principal via responsável pela maioria das ações metabólicas da insulina (como a captação de glicose mediada pela translocação de

transportadores GLUT4 para a membrana celular, a síntese de glicogênio e de lipídios, e a supressão da produção hepática de glicose) é a via da PI3K/Akt (fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B). Defeitos na fosforilação ou na função de qualquer um desses componentes podem levar à RI.

Em um esforço fisiológico para compensar a RI e manter a homeostase glicêmica (ou seja, manter os níveis de glicose no sangue dentro da faixa normal), as células beta das ilhotas pancreáticas aumentam a sua capacidade de secreção de insulina, resultando em um estado de hiperinsulinemia compensatória. Embora esta resposta adaptativa possa, por um período variável de tempo (meses a anos), manter a normoglicemia, a presença crônica de níveis suprafisiológicos de

insulina no sangue exerce, paradoxalmente, uma série de efeitos deletérios diretos e indiretos sobre o sistema cardiovascular e o metabolismo geral:

* Promoção de um Estado Pró-inflamatório: A insulina, quando em concentrações elevadas, pode ativar vias de sinalização intracelular que promovem a inflamação, como a via do fator de transcrição NF-κB. Isso pode levar a um aumento na

produção e secreção de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-6) e

moléculas de adesão celular pelas células endoteliais e outras células. Além disso, a própria RI está intrinsecamente associada a um estado de inflamação crônica de baixo grau, frequentemente denominado "metainflamação". Este

fenômeno pode ser desencadeado, em parte, pela lipotoxicidade – o acúmulo de intermediários lipídicos tóxicos (como ceramidas, diacilgliceróis) em tecidos não adiposos (fígado, músculo, pâncreas) – que pode ativar respostas inflamatórias locais e sistêmicas.

* Indução de Disfunção Endotelial Seletiva: Um conceito importante na

fisiopatologia da RI é o da "resistência seletiva à insulina" no endotélio vascular. Nesta situação, a via metabólica PI3K/Akt, que normalmente é ativada pela insulina e leva à produção de óxido nítrico (NO) pela eNOS (resultando em vasodilatação e efeitos antiaterogênicos), torna-se resistente à ação da insulina. No entanto, outras vias de sinalização da insulina, como a via da MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno), que medeia os efeitos mitogênicos (proliferação celular), pró-inflamatórios e de crescimento celular da insulina (incluindo a

produção do potente vasoconstritor endotelina-1 e o estímulo à proliferação de células musculares lisas vasculares), podem permanecer sensíveis ou até mesmo serem hiperativadas pela hiperinsulinemia. Este desequilíbrio entre as vias de sinalização resulta em uma redução da vasodilatação dependente de NO,

aumento do tônus vasoconstritor, e um ambiente vascular pró-aterogênico e pró- hipertensivo.

Contribuição para o Enrijecimento e Remodelamento Vascular: A

hiperinsulinemia crônica promove alterações estruturais e funcionais deletérias na parede dos vasos sanguíneos, que culminam no aumento da rigidez arterial e no remodelamento vascular adverso. Esses efeitos são mediados por diversos mecanismos:

Efeitos mitogênicos diretos: A insulina, através da ativação de seus próprios receptores e também através de uma sinalização cruzada com receptores de IGF- 1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) presentes nas células

musculares lisas vasculares (CMLV), estimula a proliferação e migração dessas células da camada média para a íntima arterial.

Aumento da produção de matriz extracelular: A insulina estimula as CMLV a aumentar a síntese e deposição de componentes da matriz extracelular, como colágeno e fibronectina, o que contribui para o espessamento da parede vascular, a perda de sua elasticidade natural e a formação da placa aterosclerótica.

Alteração do balanço elastina/colágeno: Pode ocorrer uma redução na produção de elastina, a principal proteína responsável pela elasticidade e resiliência arterial, e/ou um aumento na sua degradação pela indução de

metaloproteinases de matriz (MMPs), levando a uma matriz mais rígida e rica em colágeno.

Aumento do tônus vascular: Além de estimular a produção de endotelina-1, a insulina pode aumentar a sensibilidade das CMLV a outros agentes

vasoconstritores e modular o influxo de cálcio intracelular, favorecendo um estado de contração vascular aumentada.

Estes efeitos, em conjunto, resultam em uma diminuição significativa da complacência arterial (ou seja, um aumento da rigidez), um aumento da velocidade da onda de pulso (um indicador de rigidez arterial) e contribuem de forma importante para o desenvolvimento e a perpetuação da hipertensão arterial sistêmica.

Agravamento da Dislipidemia Aterogênica: No fígado, a hiperinsulinemia

(especialmente no contexto de resistência seletiva à insulina hepática, onde a capacidade da insulina de suprimir a produção de glicose pode estar prejudicada, mas sua capacidade de estimular a lipogênese pode permanecer intacta ou até aumentada) estimula a lipogênese de novo (síntese de ácidos graxos a partir de carboidratos) e a subsequente montagem e secreção de lipoproteínas de

densidade muito baixa (VLDL) ricas em triglicerídeos. Adicionalmente, a

hiperinsulinemia pode estar associada a uma redução na atividade da lipase lipoproteica (LPL) no tecido adiposo e muscular, a enzima responsável pela

hidrólise e depuração dos triglicerídeos circulantes. O resultado líquido é o perfil lipídico caracteristicamente aterogênico observado na RI e na síndrome

metabólica: hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL-C e uma predominância de partículas de LDL pequenas e densas (sdLDL).

Retenção Renal de Sódio: A insulina exerce um efeito antinatriurético direto nos rins, aumentando a reabsorção de sódio nos diversos segmentos dos túbulos renais, particularmente no túbulo proximal e no ducto coletor. Em um estado de hiperinsulinemia crônica, esta retenção aumentada de sódio pode contribuir para a expansão do volume extracelular, o aumento do débito cardíaco e o

desenvolvimento ou agravamento da hipertensão arterial.

A avaliação da insulina de jejum no soro é um indicador direto da presença de hiperinsulinemia basal. O índice HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance), que é calculado a partir dos valores de glicemia de jejum e insulina de jejum (Fórmula: (Glicemia de jejum (mg/dL) * Insulina de jejum (µU/mL)) / 405 ou, para glicemia em mmol/L: (Glicemia de jejum (mmol/L) * Insulina de jejum (µU/mL)) / 22.5), é uma ferramenta clínica simples e

amplamente utilizada para estimar o grau de resistência à insulina no estado basal, em jejum (Matthews et al., 1985). Valores elevados de HOMA-IR indicam maior resistência à insulina.

Hemoglobina Glicada (HbA1c)

A hemoglobina glicada (HbA1c) é um marcador laboratorial estabelecido e de grande utilidade clínica que reflete a média dos níveis de glicose no sangue ao longo de um período de aproximadamente 2 a 3 meses, o que corresponde, de forma geral, à meia-vida das hemácias (glóbulos vermelhos). Sua formação é um processo não enzimático lento e contínuo, no qual a molécula de glicose se liga de forma covalente à molécula de hemoglobina A, a principal forma de hemoglobina presente nos eritrócitos do adulto. A reação inicial ocorre entre o grupo aldeído da glicose e o grupo amino N-terminal do resíduo de valina da cadeia β da

hemoglobina, formando uma aldimina instável, também conhecida como base de Schiff. Esta base de Schiff sofre então um rearranjo molecular espontâneo e praticamente irreversível, denominado rearranjo de Amadori, para formar uma cetoamina mais estável, que é a forma específica de hemoglobina glicada conhecida como HbA1c. A taxa de formação da HbA1c é diretamente

proporcional à concentração média de glicose no sangue ao longo do tempo; portanto, quanto maior a glicemia média, maior será a porcentagem de

hemoglobina que se tornará glicada.

A importância da HbA1c no contexto da avaliação do risco cardiovascular transcende seu papel bem conhecido como um indicador do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus. A HbA1c serve como um biomarcador da exposição crônica dos tecidos do organismo à glicotoxicidade e, por extensão, à formação de Produtos Finais de Glicação Avançada (AGEs) em todo o sistema.

Como discutido anteriormente (Seção 1 e Seção 6.1), os AGEs são um grupo heterogêneo de moléculas formadas pela glicação não enzimática de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. Ao se acumularem nos tecidos e ao interagirem com seus receptores específicos (como o RAGE), os AGEs ativam uma série de cascatas de sinalização intracelular que promovem estresse oxidativo, inflamação crônica, disfunção celular e a modificação deletéria de proteínas estruturais da matriz extracelular (como o colágeno e a elastina). Estes efeitos contribuem

diretamente para o aumento da rigidez vascular, a disfunção endotelial, a aceleração e progressão da aterosclerose, e o desenvolvimento das complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e macrovasculares (doença coronariana, doença cerebrovascular, doença arterial periférica) associadas ao

diabetes e à hiperglicemia crônica. Assim, a HbA1c não apenas reflete o controle glicêmico, mas também sinaliza um estado de maior vulnerabilidade

cardiovascular induzido pela glicotoxicidade crônica.

Função Renal e Seu Impacto Cardiovascular: O Eixo Cardiorrenal

A intrincada e bidirecional relação entre a saúde dos rins e a do sistema cardiovascular é tão fundamental que constitui o que se denomina "eixo cardiorrenal". A disfunção primária de um desses sistemas frequentemente

desencadeia ou agrava a disfunção do outro, estabelecendo um ciclo vicioso de declínio funcional progressivo com sérias implicações prognósticas.

Creatinina e Taxa de Filtração Glomerular (TFG)

A creatinina sérica é um metabólito nitrogenado originado predominantemente do metabolismo não enzimático da creatina e da fosfocreatina no músculo

esquelético. Sua produção é relativamente constante em um indivíduo com massa muscular estável, e ela é liberada na circulação para ser primariamente excretada pelos rins através da filtração glomerular, com uma pequena e variável contribuição da secreção tubular ativa. Por estas características, os níveis de creatinina sérica são amplamente utilizados na prática clínica como um marcador indireto da função renal. No entanto, é crucial reconhecer que a concentração de creatinina sérica pode ser influenciada por diversos fatores não renais, como massa muscular (níveis mais altos em indivíduos mais musculosos), idade

(diminuição da massa muscular com o envelhecimento), sexo (homens

geralmente têm níveis mais altos que mulheres devido à maior massa muscular), dieta (ingestão de carne cozida pode aumentar transitoriamente a creatinina) e certos medicamentos (que podem interferir na secreção tubular de creatinina, elevando seus níveis séricos sem uma real queda na função glomerular).

Devido a estas limitações, a Taxa de Filtração Glomerular (TFG), que representa o volume de plasma sanguíneo que é filtrado pelos glomérulos renais por unidade de tempo (geralmente expressa em mL/min/1.73m² de área de superfície

corporal), é considerada um indicador mais acurado e abrangente da função renal global. A TFG pode ser medida diretamente através da depuração de substâncias exógenas ideais (como a inulina, que é livremente filtrada e não é reabsorvida nem secretada pelos túbulos), mas este é um procedimento complexo e não rotineiro. Na prática clínica, a TFG é mais frequentemente estimada (eTFG) a partir dos níveis de creatinina sérica, juntamente com variáveis demográficas como idade, sexo e, em algumas equações, raça/etnia, utilizando fórmulas matemáticas

validadas, como a equação CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ou, anteriormente, a equação MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Mais recentemente, equações baseadas em outros biomarcadores endógenos, como a cistatina C, ou combinações de creatinina e cistatina C, têm sido propostas para aumentar a precisão da eTFG, especialmente em certas

populações.

A Doença Renal Crônica (DRC) é definida pela presença de uma eTFG

persistentemente inferior a 60 mL/min/1.73m² por um período superior a 3 meses, e/ou pela presença de outros marcadores de dano renal (como albuminúria significativa, hematúria de origem glomerular, ou alterações estruturais renais

identificadas por imagem), mesmo que a eTFG ainda esteja acima de 60. A DRC é hoje reconhecida como um fator de risco independente e extremamente potente para o desenvolvimento, a progressão e o prognóstico adverso de uma vasta gama de doenças cardiovasculares (Go et al., 2004). A DRC não apenas aumenta o risco de eventos ateroscleróticos tradicionais (como IAM e AVC), mas também está associada a um maior risco de insuficiência cardíaca, arritmias e morte súbita cardíaca. A aceleração da DCV na DRC é um processo multifatorial, mediado por uma complexa interação de mecanismos tradicionais e não tradicionais

("urêmicos"):

Sobrecarga de Volume e Pressão: A capacidade progressivamente reduzida dos rins de excretar sódio e água leva à expansão do volume extracelular e ao

desenvolvimento ou agravamento da hipertensão arterial, um fator de risco cardiovascular clássico que, na DRC, é frequentemente de difícil controle.

Ativação Persistente do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA): A isquemia renal, a redução do fluxo sanguíneo para os néfrons funcionantes e a

diminuição da entrega de sódio à mácula densa podem levar a uma hiperativação crônica do SRAA. A angiotensina II e a aldosterona, além de seus efeitos na pressão arterial e no balanço hidroeletrolítico, exercem efeitos diretos deletérios sobre o sistema cardiovascular, promovendo fibrose miocárdica e vascular,

hipertrofia ventricular esquerda, inflamação e disfunção endotelial.

Anemia de Origem Renal: A deficiência na produção renal do hormônio

eritropoietina (EPO) é uma consequência comum e precoce da DRC, levando à anemia. A anemia crônica, por sua vez, pode impor uma sobrecarga de volume ao coração (devido à necessidade de aumentar o débito cardíaco para manter a oxigenação tecidual), induzir hipertrofia ventricular esquerda, e agravar a isquemia miocárdica em pacientes com doença coronariana preexistente.

Distúrbio Mineral e Ósseo Associado à DRC (DMO-DRC): Este é um distúrbio sistêmico complexo que envolve anormalidades no metabolismo do cálcio, fósforo, vitamina D e paratormônio (PTH). À medida que a TFG declina, ocorre retenção de fosfato (hiperfosfatemia), redução na capacidade dos rins de converter a vitamina D inativa em sua forma ativa, o calcitriol (1,25-

dihidroxivitamina D), e, como consequência, hipocalcemia (ou normocalcemia mantida à custa de níveis elevados de PTH – hiperparatireoidismo secundário). O Fator de Crescimento de Fibroblastos 23 (FGF-23), um hormônio fosfatúrico produzido pelos osteócitos, também se eleva progressivamente na DRC. Níveis elevados de fosfato e de FGF-23, em particular, têm sido fortemente implicados como promotores diretos e potentes da calcificação vascular, um processo patológico ativo e regulado, semelhante à ossificação óssea, que ocorre nas camadas íntima e média das artérias. A calcificação vascular aumenta drasticamente a rigidez arterial, a pressão de pulso, a sobrecarga ventricular

esquerda e o risco de eventos isquêmicos e ruptura de placa. O FGF-23 também tem sido associado a efeitos diretos na promoção da hipertrofia ventricular

esquerda, independentemente de seus efeitos no metabolismo do fosfato.

Inflamação Crônica e Estresse Oxidativo: O estado urêmico é caracterizado por uma inflamação sistêmica crônica de baixo grau (evidenciada por níveis elevados de PCR, IL-6, TNF-α) e um aumento significativo do estresse oxidativo. Estes processos são alimentados por diversos fatores, incluindo a redução da

depuração de citocinas pró-inflamatórias, o aumento da produção de EROs

devido à disfunção mitocondrial e à ativação de enzimas como a NADPH oxidase, e a depleção de sistemas antioxidantes. A inflamação e o estresse oxidativo contribuem sinergicamente para a disfunção endotelial, a progressão da aterosclerose e a instabilidade da placa.

Acúmulo de Toxinas Urêmicas: Com a deterioração progressiva da função renal, uma vasta gama de substâncias que normalmente seriam eficientemente excretadas pelos rins acumulam-se no organismo. Muitas dessas "toxinas

urêmicas" (que incluem produtos do metabolismo proteico como compostos